如今，容器封閉完整性（CCI）測試受到越來越多的關注。實際上，最近修訂的《美國藥典》 <1> 注射劑和植入性藥品（腸胃外藥物）-產品質量測試明確規定：“包裝系統應以防止污染或內容物丟失的方式封閉或密封。驗證容器的完整性必須證明沒有微生物污染的滲透或任何保護產品所必需的化學或物理參數的獲得或損失。” 盡管提供了完善的可用方法，但該修訂版為CCI測試提供了新的見解。作為美國FDA指南和PDA技術報告。
這些現有方法表明，CCI測試用于測量水分進入凍干產品，水分從眼科或吹填密封產品中流出，氧氣進入真空或氮氣包裝的產品中以及微生物進入無菌產品中。
測量泄漏率至關重要
氣體泄漏是在特定溫度條件下通過泄漏路徑的氣體流量的比率，以及跨過屏障的濃度或壓力差的量度，以（Pa?m 3 / s）為單位；在測試期間，壓差（ΔP）通常為一個大氣壓。這是三個典型示例：
當貨架包裝沒有頂部空間壓差（例如，干燥的氮氣環境；ΔP= 0）時，氧氣或H 2 O氣體擴散進入包裝通常是故障模式。
當貨架包裝具有頂空真空（即，全真空或部分真空；ΔP
在研究液體泄漏時，無論是液體逸出還是微生物入侵，沒有泄漏是關鍵的質量屬性。
本質上，所有藥品包裝都在某種程度上泄漏，因此零泄漏率是不可行或不需要的。例如，一種藥品可能對氧氣或水分非常敏感，因此需要在接近保質期內保持接近零的泄漏率。相反，另一種產品也可能是敏感的，但程度較小，因此在貨架期內可以容忍一些泄漏。因此，接近零的泄漏率將對第二種藥品造成不必要的負擔，并且既不是基于科學也不是基于風險的。因此，最大允許泄漏極限成為關鍵的質量屬性。保持無菌性和配方完整性時（但不是頂部空間）是剛性包裝的要求，典型的泄漏率為<6×10 -6 mbar·L / s（He測試）。請記住，由于溫度變化，故障模式可能會被夸大，例如，室溫產品在冬季運輸過程中會冷卻或凍結。
當保持無菌性， 制劑的完整性以及硬質包裝所需的頂部空間時，可能需要較低的泄漏率。這將是特定于產品的，即，該制劑可以耐受多少氧氣（和多長時間）？
對于多劑量包裝，需要建立保質期和使用中最大允許泄漏限值，因為多劑量包裝必須在儲存多年后滿足其保質期規格，然后在最后一次劑量時必須繼續這樣做被多次破壞之后 例如，一個十劑量，多劑量包裝用24個月的有效期必須滿足23其保質期規范RD 9個劑量都已被提取后一個月; 適當的CCI研究將解決這種最壞的情況。在這種情況下，通常在使用中進行可重復密封性的染料測試。對于所有包裝，包裝固有的完整性必須符合要求的產品–包裝的最大允許泄漏限值。
有各種類型的容器蓋完整性測試。確定性測試給出確定的結果，通常是物理化學方法。概率測試帶有不確定性。微生物方法和某些物理化學方法都是概率性的。兩種類型都可以是定量的或定性的，破壞性的或非破壞性的和/或在線或離線的。無論是哪種測試，都需要測試方法驗證。每種類型的示例包括：
確定性泄漏測試
導電率和電容（高壓泄漏檢測）
激光氣體頂空分析
大量提取
壓力衰減
示蹤氣體檢測，真空模式
真空衰減
概率泄漏測試
氣泡排放
微生物挑戰，浸入式暴露
示蹤氣體檢測，嗅探器模式
示蹤劑液體
還有各種包裝密封測試。這些包括閉合施加和移除扭矩，包裝破裂，包裝密封強度，殘余密封力和機載超聲。
根據包裝可能的故障模式選擇上述測試。主要主要軟件包的典型故障模式為：
安瓿瓶通常經過100％在線泄漏測試，以檢查是否出現機械或熱裂紋以及不良的初始熱封
玻璃小瓶可能會出現頸部不圓和/或瓶塞不圓的情況
柔性容器（例如，大容量的腸胃外袋）可能在焊接或高壓滅菌過程中焊接不良，薄板狀和/或機械損壞
吹氣密封容器在操作過程中可能會造成熱密封不良或物理損壞
預填充注射器具有多種故障模式，但供應商將在各種壓力下對它們進行鑒定。制藥公司必須確保這種包裝在運輸過程中能夠承受任何產品特定的應力，例如壓力變化，振動和溫度變化（例如，凍融，夏季高溫等）
保質期中的容器密封完整性
無菌測試已被用作CCI測試多年，但存在嚴重缺陷。例如，該測試容易產生誤報，并且基本上無法檢測到任何東西，只有漏電（如下一段中的數字所述）。該測試仍在進行中，因為它仍然是測試無菌性的主要工具，即使通過測試的結果幾乎不能保證批次是無菌的。相反，必須將失敗的結果確定為是-在測試過程中沒有明顯的污染。使用無菌測試檢測到受污染批次的概率由等式p = n（1 –（1 – c））表示，其中p =檢測的概率，c =受污染的真實分數，n =測試的單位數。
在典型的批次中，從介質填充物中可以明顯看出，受污染的真實分數小于10,000（c）
由于無菌測試不夠充分，因此在穩定性研究期間將其用作CCI測試是不明智的，并帶來了許多挑戰。例如，24個月的失敗意味著什么？您產品的包裝是否不正確？公司是否必須召回該容器密閉系統中每種產品的每一個批次，并開發新的初級包裝？將如此重要的考慮因素基于過時，費力，耗時，容易出現誤報且昂貴的測試是否明智？顯然，應該使用適當的容器密閉完整性CCI測試。
合適的CCI測試的選擇取決于產品和包裝。
通常，將上面討論的確定性或概率性測試中的一個或多個選擇為候選者，并進行驗證以用于包裝配置。在裝有橡膠塞和鋁密封藥物的5毫升玻璃小瓶中，對5毫升環境頂空含水5毫升裝瓶的CCI測試可能與在一個小室中裝有凍干餅的雙室，預裝注射器的CCI測試有很大不同。另一種是水溶液。類似地，安瓿瓶和吹注密封包裝將需要顯著不同的CCI測試。
簡而言之，特別是對于腸胃外產品，以及一般的液體產品（以及在保質期內還容易發生容器關閉失效模式的任何其他劑型），適當的CCI測試可確保產品上市后的質量，從而降低企業風險合規事件。由于USP最近提高了其CCI含量，因此可以認為，監管機構將很快開始對此事給予比在華盛頓特區進行的申請審查期間以及在進行現場檢查時由調查員獲得的更多關注。公司明智地預料到這一點，并開始在內部解決它。