摘要
利用激光頂空氧氣對帶有空氣頂空的樣品進行容器閉合完整性測試（CCIT），以檢測小缺陷（≤20微米）和大缺陷（0.5-2 mm），評估樣品在產品包裝生命周期任何時間點的容器閉合完整性（CCI）。本文將討論利用氧氣頂空分析對空氣頂空樣品進行CCI方法的開發和驗證，包括對不同容器尺寸和填充體積的考慮。
介紹
通過將空氣頂空樣品儲存在密封的氮氣環境中并監測頂空氧氣的減少情況，可以對帶有空氣頂空的樣品進行激光頂空氧氣容器封閉完整性測試（CCIT）。該無損、定量、確定性試驗允許檢測小（小于等于20微米）和大（0.5-2毫米）缺陷，評估產品包裝生命周期中任何一點樣品的容器密封完整性（CCI）。本文將討論利用氧氣頂空分析對空氣頂空樣品進行CCI方法的開發和驗證，包括對不同容器尺寸和填充體積的考慮。
在產品包生命周期中，CCIT可以在多個點上使用。進行CCI檢測的一個常見原因是代替無菌檢測（食品和藥物管理局，2008年）。對于許多藥物，如非腸道藥物產品，保持無菌是一個關鍵的質量屬性。為了利用CCIT建立無菌質量屬性，在產品放行時或初始時間點進行傳統的無菌檢測或其他已驗證的無菌釋放機制，以驗證產品批次是否無菌。然后，在未來的穩定時間點（通常是每年一次），可以用CCIT代替無菌檢查，以確定不存在微生物污染的缺陷。
在USP<1207>包裝完整性評估-無菌產品章節中列出了使用激光頂空分析（包括氧氣頂空分析）進行容器密封完整性測試的方法。本文中的方法開發和驗證遵循USP<1207>一章中列出的指南。（美國藥典公約，2016年）。
CCIT的氧頂空分析
直觀地說，氧氣頂空分析可用于檢測以改變頂空開始的容器中的泄漏（例如，凈化的小瓶、在氮氣下塞住的凍干小瓶等）。如果容器、封蓋或兩者之間的接口有缺陷，容器中的氧氣水平將隨著時間的推移而增加。與陽性對照和陰性對照相比，監測這一增加可以確定容器密封完整性。然而，許多產品是用一個簡單的空氣頂空代替改變頂空。
氧氣頂空分析也可用于通過故意暴露于低氧/高氮環境，測定具有初始空氣頂空的樣品的CCI。如果CCI有突破，這些挑戰條件將造成頂空氧氣的可檢測減少。通常，首先測量樣品的初始氧濃度（大約20%的大氣氧）。然后將樣品放入用氮氣吹掃并密封的容器中。或者，可以使用手套箱或具有連續氮氣吹掃的類似容器來創造挑戰條件。在氮氣中儲存預定時間后，去除樣品，第二次測量頂空氧濃度。對每個容器計算頂空氧的變化，并與最大允許氧變化進行比較。下面的方法開發和驗證信息將集中于具有初始空氣頂空的樣品的情況。
方法開發
制定空氣樣品頂空氧CCIT法時，必須確定四個相互依賴的參數：1）待檢測缺陷的范圍（大小）；2）樣品在氮氣中的適宜激發時間；3）后挑戰測試窗口，用于從挑戰條件中移除和測量樣品；和4）最大允許氧變化（MAOC），這是最大可允許的變化，在該變化之上，CCI應該被認為是妥協的。
對上述參數有重大影響的一個因素是頂空容積。當樣品在激發條件下儲存時，頂空氣體濃度在擴散過程中發生變化。當小瓶頂部空間含有空氣并置于高氮/低氧環境中時，容器內外的總壓力相等，但氧氣和氮氣濃度存在分壓差。隨著時間的推移，分壓差將通過任何缺陷達到平衡，從而導致h的可測量降低